MNAC a fost înființat în anul 2001 și a funcționat mai întâi în sediul fostei fundații Kalinderu sub numele de Kalinderu Medialab. Muzeul a luat naștere prin unirea Departamentului de Artă Contemporană al Muzeului Național de Artă al României (MNAR) cu Oficiul Național pentru Documentare și Expoziții de Artă (ONDEA) al cărui director, Mihai Oroveanu, a devenit și primul director al muzeului. Istoric de artă, fotograf, curator și colecționar de artă, Mihai Oroveanu a avut un rol esențial în înființarea muzeului. În anul 2004 MNAC s-a mutat cu sediul principal în incinta Palatului Parlamentului.

Colecția MNAC reunește peste 7 000 de lucrări ce datează din perioada postbelică, și a fost preluată în proporție de peste 90% de la cele două structuri instituționale care au fuzionat: MNAR, respectiv ONDEA. La rândul său, ONDEA a moștenit în 1990 patrimoniul artistic gestionat în perioada dictaturii comuniste de către Oficiul de Expoziții al Consiliului Culturii și Educației Socialiste. MNAC deține o remarcabilă colecție de diapozitive și negative fotografice, un fond documentar referitor la cultura vizuală din România, un fond de cataloage și publicații de artă și un important fond de carte de specialitate, toate gestionate în cadrul Centrului de Documentare și Cercetare a Culturii Vizuale „Mihai Oroveanu”. Editura MNAC are o activitate susținută de analiză și promovare a fenomenului artistic al României, tipărind în medie anuală 10 titluri (monografii și cataloage de expoziții).